三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）
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摘要
随着新药的不断研发，EGFR经典突变阳性晚期NSCLC患者的生存得到不断提高。三代EGFR-TKI不仅可有效抑制EGFR T790M突变，成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFR T790M突变患者的标准治疗；同时，由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存（overall survival, OS）获益，也成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。除此之外，三代EGFR-TKI在EGFR突变可手术NSCLC、EGFR外显子20插入突变NSCLC等患者中的探索和应用也日益广泛，但目前我国尚无针对三代EGFR-TKI临床应用的专家共识。
为此，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会联手抗肿瘤药物安全管理专家委员会编写并发布了2022版三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识，对三代EGFR-TKI的循证医学证据进行总结，为各级临床医师提供规范化的用药指导建议。
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EGFR相关检测
（1）EGFR检测的适用人群：局部晚期或转移性NSCLC患者；术后病理确诊IB期-IIIA期的NSCLC患者；对一代/二代EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者。
（2）EGFR突变的检测方法：主要包括扩增受阻突变系统法、高通量测序等。
（3）EGFR检测位点：除外显子19缺失突变和外显子21 L858R点突变外，一些EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I、外显子20插入突变等）也应常规进行检测。
（4）EGFR检测样本类型：对于组织不可获取或组织样本不足的患者，利用液体标本进行基因检测可以作为一种补充手段；液体活检标本包括：血清或血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、脑脊液和胸腔积液等。
专家共识 1
对于完全切除肿瘤原发灶- 淋巴结- 转移（tumor-node-metastasis, TNM）病理分期II期-IIIA期、术后复发、局部晚期或晚期肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC或非小细胞肺癌非特指型（non-small cell carcinoma not otherwise specified, NSCC-NOS）患者，推荐常规开展EGFR突变检测；既往接受一代/二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，应再次开展基因检测以明确耐药机制（包含EGFR T790M突变）。（共识等级：1级）
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EGFR经典突变晚期NSCLC的一线治疗
专家共识 2
对于EGFR经典突变晚期NSCLC患者，优先推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为一线治疗。（排名不分先后，推荐级别相同；）（共识等级：1级）
三代EGFR-TKI一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC具有更好的有效性和更优的安全性，中位PFS达到17.8个月-20.8个月，≥3级治疗相关的不良事件发生率为11%-25%。目前已经公布的晚期一线治疗III期临床研究结果的三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼，并且这三款药物均已在中国获批晚期一线治疗的适应证，三代EGFR-TKI的上市为EGFR经典突变晚期NSCLC患者提供了更好的治疗选择。
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EGFR T790M突变晚期NSCLC的二线/后线治疗
专家共识 3
对于一代/二代EGFR-TKI治疗后存在EGFR T790M突变晚期NSCLC患者，推荐三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼单药作为二线/后线治疗。（共识等级：1级）
目前中国已有三种三代EGFR-TKI获批用于治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC，按照获批顺序依次为奥希替尼、阿美替尼以及伏美替尼。
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可手术EGFR经典突变NSCLC围手术期治疗
专家共识 4
对于完全切除TNM病理分期为II期-IIIA期EGFR经典突变NSCLC患者辅助化疗后，推荐三代EGFR-TKI单药作为辅助治疗（目前奥希替尼已获批该适应证）。（共识等级：2A级）
ADAURA研究的成功奠定了靶向治疗NSCLC术后辅助治疗中的优势地位，该试验结果已经在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表，结果显示：在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著于安慰剂组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率增加则超过50%（80% vs 28%）。
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EGFR外显子20插入突变NSCLC的治疗
专家共识 5
对于EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者标准化疗后，可选择伏美替尼治疗。（共识等级：2A级）
EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC患者的一线治疗，国内外指南仍然推荐参照无驱动基因突变NSCLC的治疗方案，在含铂双药化疗失败后，推荐Amivantamab或Mobocertinib，但这两款新药暂未在中国获批上市，尚不可及。三代EGFR-TKI奥希替尼在此类人群中的疗效不甚理想。阿美替尼尚无前瞻性研究数据公布，目前仅发表了1篇病例报道。
伏美替尼公布FAVOUR研究初步结果显示：伏美替尼240 mg/d一线治疗EGFR外显子20插入突变NSCLC患者ORR达到60%，疾病控制率（disease control rate, DCR）达到100%，药物中位暴露时间4.1个月时，所有患者均仍在接受治疗，未出现疾病进展或死亡；且安全性良好，未出现≥3级不良事件，未观察到因不良事件导致的药物减量或研究终止。
目前，更多新的三代EGFR-TKI也在开展针对EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC的研究，包括：BEBT-109、JFAN-1001、PLB1004等，不同的三代EGFR-TKI对EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC的疗效不同，循证医学证据等级不同，仍需进一步探索。
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EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统转移
专家共识 6
对于EGFR经典突变NSCLC伴中枢神经系统（central nervous system, CNS）转移患者，靶向药物优先选择三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼）。（共识等级：1级）
相比一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高。多项临床研究结果显示三代EGFR-TKI用于EGFR经典突变NSCLC伴CNS转移患者具有良好的有效性和安全性。
FLAURA研究：奥希替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC伴CNS转移患者的中位PFS获益明显优于一代EGFR-TKI（15.2个月 vs 9.6个月，HR=0.47，P<0.001）。
AENEAS研究：CNS转移亚组中，阿美替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为15.3个月和8.2个月（HR=0.38, P<0.000,1）。
APOLLO研究：阿美替尼治疗一代/二代EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变NSCLC伴CNS转移患者的CNS ORR为60.9%，CNS DCR为91.3%，中位PFS为11.8个月。
FURLONG研究：CNS转移亚组，伏美替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为18.0个月和11.2个月（HR=0.514, P=0.002,8）；CNS PFS两组分别为20.8个月和9.8个月（HR=0.40, P=0.001,1）。
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三代EGFR-TKI的联合治疗
专家共识 7
除临床研究外，不常规推荐三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物用于EGFR经典突变晚期NSCLC一线治疗，以及一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗；不常规推荐三代EGFR-TKI联合化疗用于一代/二代EGFR-TKI耐药后患者的二线/后线治疗。（共识等级：2B）
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三代EGFR-TKI的不良反应及管理
专家共识 8
不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异。（共识等级：1级）
专家共识 9
对于某种三代EGFR-TKI不良反应不能耐受的患者，可换用另一种三代EGFR-TKI。（共识等级：3级）
总结
随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，针对不同类型的EGFR突变模式患者将有不同的EGFR -TKI用药方案进行更精细化的全程管理。三代EGFR-TKI靶向药给EGFRm NSCLC患者带来了全新的获益，目前日益广泛的临床应用和探索已从晚期患者拓展至围手术期患者。在真实的临床实践中应综合药物疗效、药物毒性、患者身体机能等各方面来选择用药方案。
期待未来三代EGFR-TKI能有更多真实世界的临床数据产生，为临床医师的诊疗提供坚实的证据，惠及更多肺癌患者。
参考资料：
崔久嵬,段建春,任胜祥,苏春霞,王志杰,杨帆,姚煜,周承志.三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版）[J].中国肺癌杂志,2022,25(09):627-641.
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